表观遗传修饰是基因表达调控的重要机制，它们在维持细胞功能和生理过程中发挥着关键作用，开发针对表观遗传学的靶向药物有助于为疾病治疗开辟新的途径。

2024年11月26日，尊龙凯时华西第二尊龙凯时肖雪教授团队联合中国医科大学附属盛京尊龙凯时李达教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）在线发表题为“Epigenetics-targeted drugs: current paradigms and future challenges”的研究综述，该综述从分子机制及临床治疗角度全面而系统地阐述了表观遗传学靶向药物的现状、挑战和未来前景，为开发具有高选择性和显著治疗效果的表观遗传学药物提供了宝贵的线索，并对解析表观遗传治疗策略具有深远的意义。

目前，被批准上市的表观遗传靶向药物在机制上分为四类，包括DNA甲基化酶（DNMT）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、增强子Zeste同源物2（EZH2）抑制剂。这些药物通过靶向表观遗传修饰酶，调节特定基因的表达，与传统治疗方法相比，它们在治疗肿瘤等方面展现出独特的优势，尤其是在减少副作用和提高疗效方面。这些表观遗传靶向药物能够针对异常的表观遗传标志，恢复肿瘤细胞的正常功能或增强免疫系统对肿瘤细胞的识别。随着对表观遗传学在疾病中作用的深入了解，这些药物的临床潜力不断被挖掘，为患者提供了更多的治疗选择。

尽管在上市药物的研究方面取得了许多进展，但相对于针对药物开发的整个表观遗传学领域，它们仍然属于冰山一角。许多针对表观遗传修饰酶的小分子抑制剂和激动剂正在被鉴定，并逐步进入临床试验的早期阶段。这些药物以表观遗传学修饰“写入器”（Writers）、 “擦除器”（Erasers）、阅读器”（Readers）、染色质重塑子，以及非编码RNA为靶点，通过影响染色质局部及整体结构，改变细胞的状态和功能，达到疾病治疗的目的。然而，表观遗传学药物的研究与应用遭遇多重实际挑战，包括如何实现药物在疾病组织或细胞中精准定位、提高其靶向活性与设计特异性、如何挖掘将新型分子药物整合到传统治疗方案中的可能性、利用测序技术推进遗传学药物在精准医疗中的应用，以及对抗表观遗传学药物的耐药性问题。这些挑战关乎药物的药代动力学特性、耐受性及疗效之间的均衡，以及如何规避非特异性毒性作用和耐药性的发生。

表观遗传学靶向药物的未来研究方向（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

本文回顾总结了表观遗传学药物研发过程中的里程碑事件，并强调了表观遗传学靶向药物的最新进展与在临床环境中应用这些药物的潜力。此外，探讨新技术在表观遗传药物开发中的整合，包括纳米传递系统、靶向蛋白降解技术、测序技术等，以指导今后的科学研究与临床实践。

原文链接：http://www.nature.com/articles/s41392-024-02039-0