新闻中心

Nat Commun | 尊龙凯时何骅研究员联合辛辛那提儿童尊龙凯时Jeffrey Whitsett团队揭示肺泡祖细胞分化的表观遗传新机制

2024年9月16日，尊龙凯时何骅研究员联合辛辛那提儿童尊龙凯时Jeffrey Whitsett教授团队在Nature Communications上发表题为PRDM3/16 regulate chromatin accessibility required for NKX2-1 mediated alveolar epithelial differentiation and function 的研究性论文。在该研究中，研究团队揭示了表观因子PRDM3/16对染色质可及性的调节是驱动肺谱系转录因子NKX2-1介导的肺泡上皮细胞命运与功能的关键步微信图片_20240919163238

新生儿的“第一口呼吸”依赖于完善发育的肺泡结构。肺泡上皮由肺泡1型上皮细胞（alveolar type 1 cells, AT1）和2型上皮细胞（alveolar type 2 cells, AT2）组成。其中，AT1细胞呈扁平结构，与毛细血管紧密连接行使气体交换的功能；而成熟的AT2细胞主要负责生成表面活性物质（Surfactant），在维持肺泡表面张力，调节肺泡免疫稳态等方面具有重要作用。肺泡上皮祖细胞分化异常可引起肺泡成熟度不足，表面活性物质产生障碍，肺气囊不张，是导致呼吸窘迫综合征（Respiratory Distress Syndome，RDS）这一新生儿临床危重症的重要因素之一。因此，厘清肺泡上皮细胞命运决定与上皮分化成熟的机制是肺发育与新生儿医学中的重要科学问题。

肺泡上皮细胞命运受到多种转录因子的调节，在早期研究中已经发现NKX2-1转录因子广泛调控肺泡分化成熟相关基因的表达，并与不同转录因子结合，决定SOX9+肺泡祖细胞分化命运。小鼠围生期肺泡成熟过程中，NKX2-1的靶基因显著上调，而NKX2-1的表达则维持相对恒定。研究团队猜测NKX2-1的转录活性或许还受到其他因素如表观遗传相关机制的调控，并发现结构与功能相似的表观遗传调节因子PRDM3和PRDM16特异性表达于NKX2-1+的肺内胚层中。为了探索PRDM3/16在肺发育中的作用，研究团队构建了肺内胚层早期特异性Prdm3/16敲除小鼠，发现缺失Prdm3/16 的小鼠出生后均出现呼吸窘迫而不能存活，模拟了RDS的表型。Prdm3/16缺失的小鼠胎肺中，AT2细胞数目显著降低，AT2细胞中储存表面活性物质的板层小体（Lamellar body）结构消失，而与AT2分化成熟相关的基因，如Abca3、Lamp3等的表达显著降低。相反地，研究团队发现缺失Prdm3/16后AT1细胞数目显著上调，AT1谱系相关基因Ager的表达在Prdm3/16敲除的胎肺中过早开启。

研究团队利用scRNA-seq、Bulk RNA-seq、ATAC-seq、CUT&RUN多组学分析，发现PRDM3/16特异性调节了NKX2-1顺式作用元件处（Cis-regulatory Elements，CREs）的染色质可及性，并且展现出对AT1/AT2基因的双向调节作用：Prdm3/16缺失的肺泡祖细胞中，AT2相关基因的染色质可及性降低，而AT1相关基因的染色质可及性升高。进一步分析发现，PRDM3/16与NKX2-1在基因组上形成转录复合物，并调节肺泡分化相关基因的H3K4me3表观修饰状态。

随后的实验中，研究团队进一步利用SftpcCreERT2在早期AT2谱系中敲除Prdm3/16并进行谱系追踪实验。结果显示Prdm3/16的缺失导致AT2细胞“谱系不忠”(Lineage infidelity),追踪的细胞中更多地出现AT1标志基因HOPX的表达，说明了PRDM3/16在胚胎肺发育中维持AT2细胞命运中的重要性。